يتحدر جد عبد الكريم الخطيب لأمه، التلمساني النشأة، من أصل إسباني، حيث كان يدعى «كاباس»، قبل أن يتخذ لنفسه اسما عربيا مسلما، هو «محمد الكباص» كما ورد في موسوعة التاريخ السياسي للمغرب العربي الكبير، للمؤرخ عبد الكريم الفيلالي، الذي أفاد أيضا بأن «الجباص» زوج ابنته لعمر الخطيب الرزيني، وأنجب منها عبد الكريم الخطيب. وبخصوص جده لأبيه، فقد أورد عبد الكريم الفيلالي في ذات الموسوعة أنه ازداد في أورليان فيل بالجزائر في سنة 1880 وتلقى تعليمه باللغة الفرنسية بالجارة الشرقية قبل أن يدخل في وقت لاحق إلى أرض المغرب. وسيعين عمر الخطيب بعد ذلك، حسب الفيلالي، مراقبا لأحباس الجديدة وأزمور وعموم دكالة وترجمانا للمحكمة الباشوية بها، وبقي يشغل هذين المنصبين، حسب عبد الكريم الفيلالي، إلى أن أحيل على التقاعد، علما أن الجديدة، التي رأى فيها عبد الكريم الخطيب النور في 02 مارس 1921، كان يقيم بها الشيخ أبو شعيب الدكالي، أحد أبرز أعلام الحركة الوطنية في توجهها السلفي. أصوله الجزائرية، كانت علامة فارقة في نضاله إبان الحماية، حيث انتقل إلى العاصمة الجزائر لدراسة الطب وانتخب أول رئيس لجمعية الطلبة المسلمين لشمال إفريقيا، وكان من وراء تأسيس لجنة عليا مغربية جزائرية للتنسيق بين المقاومتين المغربية والجزائرية ضد الاحتلال الفرنسي. عرج لفترة قصيرة على الديار الفرنسية، أشرف خلالها على جمعية دار السلطان هناك، انتهت بتوشيحه من طرف الملك الراحل محمد الخامس بوسام من درجة فارس، سجل الخطيب اسمه من جديد في تاريخ المغرب الحديث، بصفته أول طبيب جراح بداية من سنة 1951، دون أن يمنعه ذلك من الإسهام بقوة وفعالية في تأسيس جيش التحرير المغربي في السنة الموالية. ومباشرة بعد استقلال المغرب، أسس، بمعية المحجوبي أحرضان، حزب الحركة الشعبية في سنة 1957. كان رئيس أول برلمان للمغرب المستقل في 1963، وبعد سنتين، عارض قرار الملك الراحل الحسن الثاني إعلان حالة الاستثناء، وأعلن عن تأسيس حزب الحركة الشعبية الدستورية الديمقراطية، مع ضرورة الإشارة إلى أنه استوز أكثر من مرة، كانت البداية بوزير للتشغيل والشؤون الاجتماعية في عهد محمد الخامس، وهو المنصب الذي زكاه فيه الحسن الثاني بعد اعتلائه العرش، قبل أن يعينه في وقت لاحق وزيرا مكلفا بالشؤون الإفريقية، ثم وزيرا للصحة. وكان يحلو لكثيرين وصفه، في العقد الأخير من عمره، ب«عراب الإسلاميين»، بعد أن فتح أبواب حزبه أمام إسلاميي حركة الإصلاح والتجديد ورابطة المستقبل الإسلامي، ليغير اسم الحزب إلى «العدالة والتنمية» ويتولى أمانته العامة، قبل أن يتسلم الإسلاميون، في شخص سعد الدين العثماني، زمام القرار في الحزب، ويكتفي بلقب الرئيس الشرفي لحزب «المصباح» إلى أن توفي في 28 شتنبر 2008.